Al llevarse a cabo la dominación de los pueblos de México por los españoles muchas cosas cambiaron, entre ellas la producción y consumo de pulque. Debido al uso con fines rituales, o ceremoniales, al igual que debido a que era una bebida embriagante, las autoridades de la Nueva España intentaron prohibir su consumo y producción en varias ocasiones.
Durante el siglo XVI existieron varias órdenes por parte de la corona para prohibir el pulque; sin embargo, esta afirmación debe atenuarse, pues esta prohibición nunca fue total, es decir que no se mandaba eliminar, sino que se ordenaba darles menos pulque a los indígenas, darles una dosis menos potente ó reducir los lugares de venta y distribución.
Las Reales Cédulas de 1529, 1545 y 1607 prohibían el pulque, pero tan sólo aquel que no fuera blanco, así como la utilización de ingredientes en su elaboración. Hubo siempre una autorización implícita en todas estas reglas que se dictaron para su fabricación y consumo. Una evidencia de esto se encuentra en las intervenciones de los virreyes en casos de herencias de haciendas magueyeras, pues éstos ordenaban la protección de estas tierras, con lo cual se deduce el interés que comenzaba a cobrar el negocio del pulque en la ciudad de México. Por lo tanto, podemos afirmar que en la práctica, el consumo de pulque estaba permitido, pero siempre trató de reglamentarse y limitarse.
Sin embargo, la situación del pulque a finales del siglo XVII cambió de manera radical. Los críticos del pulque aumentaron sus quejas a partir del año 1692, cuando se consideró que dicho producto era la causa directa de los desacatos y motines ocurridos el 8 de junio en la ciudad de México, donde indígenas, mulatos y castas ofendieron a las “familias honestas, a la santa religión y al benigno y justo monarca”. De acuerdo con diversos documentos de Reales Cédulas situados en el Fondo Reservado de la Biblioteca Nacional de México, un comité de doctos pidió al virrey conde de Gálvez que no sólo suspendiera la entrada de tal bebida a la capital novohispana, sino que ordenara su prohibición total.
El llamado "motín del maíz" de 1692 fue agravado, según las autoridades, por la gran cantidad de pulque en circulación. El virrey de Gálvez solicitó y logró la prohibición de la venta y consumo del pulque en la Ciudad de México y en un contorno de cinco leguas. En la crónica de Gemelli Carreri (1697) hay un colofón a esa historia.
Era tan común esta bebida [el pulque] entre los indios, que el impuesto que sobre ella se pagaba en México no bajaba de ciento diez mil pesos; pero cesó éste a causa de haberse prohibido la bebida por orden del rey, con motivo del incendio que causaron los indios en la plaza mayor y en el palacio real el año de 1692. Sin embargo de la prohibición no dejaba de introducirse, y algunos españoles la bebían tanto como los indios, por lo que en el tiempo en que estuve en México, llegó otra orden del rey permitiendo la bebida y restableciendo el impuesto.
No obstante, en la década de 1760 se dio otra andanada grave contra el pulque, ahora por el interés de legalizar el chinguirito, circunstancia tras la cual andaban diversos productores de caña, así como varios funcionarios civiles y religiosos. Buscando su prohibición, en noviembre de 1767, los doctores José Vicente Maldonado y José Tomás García del Valle manifestaron que, el pulque, era una de las bebidas más nocivas que la malicia humana había discurrido contra la propia salud: esto porque su acidez producía flujos de sangre, disenterías y diarreas, en tanto que sus mezclas con agua salitrosa, cal, chapopote y ciertas hierbas, y provocaba la obstrucción de los vasos excretorios y la hidropesía.
A la contra, los defensores, como el conde de San Bernardo de Xala, argüían que las trabas que se implementaban para evitar el consumo pulquero, no eran sino hechos de gente ignorante, de personas incapaces de entender que el único inconveniente de tan benéfica bebida no era su uso, sino su abuso. Al final, la tal pretendida prohibición no se logró, sino al contrario, el consumo del pulque se fue a la alza.
En suma, el pulque salió del periodo colonial bien librado de las prohibiciones que le quisieron imponer, convirtiéndose durante el México decimonónico en la principal bebida alcohólica nacional.